1945-ben került sor Matt Busby, az első igazán híressé vált menedzser kinevezésére a Unitednél. Nem voltak különösebb elvárások vele szemben a vezetőség részéről, ő dönthette el, hogy kit tart meg, ad el vagy igazol le, és teljes mértékben ő állította össze az edzéstervet is. Busby azért nem a Liverpool vezetőedzője lett, mert ott nem kapott volna ekkora szabadságot tervei megvalósításához. A mester nem egy játékost, hanem egy segédet (Jimmy Murphy) szerződtetett elsőként. A kockázat, amit a korábbi Liverpool-játékos kinevezésével vállalt a manchesteri alakulat, már az első években megtérült. 1948-ban FA Kupát nyert a csapat, 1947-től 1949-ig pedig megszerezte második helyet. Ezek a sikerek főként három helyi születésű játékosnak Stean Pearsonnak, Jack Rowley-nak és Charlie Mittennek voltak köszönhetőek (Pearson és Rowley az FA Kupa-döntőn is betaláltak). A negyedik nagy közönségkedvenc Allenby Chilton volt.

 Mitten a kolumbiai kalózligába igazolt nagyobb fizetésért, de a Unitednél maradt nagy öregek 1952-ben elhódították a Division One trófeáját. Busby tudta, hogy egy futballcsapatnak többre van szüksége, mint tapasztalt játékosokra, ő volt az első, aki igazán elkezdte beépíteni a felnőttek közé az ifiakadémia neveltjeit. Az első időszakban olyan feltörekvő tehetségek kerültek a csapatba, mint Roger Byrne, Bill Foulkes, Mark Jones és Dennis Viollet. Időbe került, míg sikerült beilleszkedniük, amit az is jól mutatott, hogy 1953-ban mindössze a nyolcadik helyet sikerült elcsípni. Három év múlva azonban ismét bajnoki címet ünnepelhetett az Old Trafford közönsége egy olyan csapatnak köszönhetően, melynek átlagéletkora mindössze 22 év volt és 103 gólt lőtt. Busby edzői sikerességének a kulcsa ezután az ifikben való bizalom volt, nem csoda, hogy felfedezettjeit „Busby-bébik”-nek hívták. A korszak legismertebb fiatalja Duncan Edwards volt, aki 1953-ban mutatkozott be a Unitedben, mindössze 16 évesen. Azt tartották róla, hogy bármelyik poszton képes remekül játszani és ő minden idők legjobb futballistája. Az 1956–57-es évadban bajnok lett a csapat és az FA Kupa döntőjébe is bejutott, de ott kikapott az Aston Villától. A Vörös Ördögök képviselhették először Angliát az európai porondon. A BEK-ben az elődöntőig jutottak, ahol a Real Madrid állította meg őket. Menetelésük során 10-0-ra legyőzték a belga Anderlechtet.

Hatalmas tragédia sújtotta a Unitedet a következő szezonban:egy BEK-meccsről hazafelé tartva repülőgépük leszállt Münchenben üzemanyagot vételezni, de a kifutópálya olyan jeges volt, hogy nem sikerült a felszállás. Az 1958. február 6-i müncheni légikatasztrófa nyolc játékos (Geoff Bent, Roger Byrne, Eddie Colman, Duncan Edwards, Mark Jones, David Pegg, Tommy Taylor, Liam „Billy” Whelan) és további tizenöt utas életébe került. A gép kétszer is megpróbált felemelkedni, de nem sikerült. Harmadszorra is megpróbált lelassítani a pilóta, de a repülőgép megcsúszott, átszakított egy kerítést és egy használaton kívüli házba csapódott. A baleset után Harry Gregg kapus eszmélt a leggyorsabban és félvén, hogy a roncs felrobbanhat, biztonságos helyre vitte Bobby Charltont és Dennis Violletet. A fent említett nyolc játékos közül hét a helyszínen, Edwards pedig néhány nappal később a kórházban vesztette életét. Több túlélő nem térhetett vissza a pályára, mivel súlyos sérüléseket szereztek. Az orvosok Matt Busby túlélésére szinte semmi esélyt nem adtak, a mester azonban csodával határos módon felépült és körülbelül két hónap után folytatta munkáját.

Felmerült annak a lehetősége, hogy a szezon végéig a csapat visszavonul minden sorozattól, de Jimmy Murphy egy időre átvette az irányítást, és a tartalékosok valamint az ifik segítségével összehozott egy játékképes gárdát. A tragédia ellenére a United bejutott az FA Kupa döntőjébe, ahol kikapott a Bolton Wandererstől. A szezon végén az UEFA megkérte az FA-t, hogy a bajnokságot nyerő Wolverhampton Wanderers mellett a manchesterieket is engedje elindulni a BEK-ben, de a szövetség erre nem volt hajlandó. A következő évadot a második helyen zárta a csapat, ami tiszteletre méltó eredmény, különösen az események ismeretében.

Busby az 1960-as évek elején megkezdte az újjáépítést, leigazolta többek között Denis Law-t és Pat Crerandot. Az utánpótlás-nevelés szintén nagy szerepet kapott, hiszen ekkoriban került fel a profik közé a legendássá vált George Best is. Az észak-ír fiú remek fizikummal rendelkezett, de nem ez volt a fő erőssége. Rendkívül jól kezelte labdát, gyors volt és bármilyen védőfalon képes volt átjutni. A megújult gárda 1963-ban elhódította az FA Kupát, de a Division One-ban mindössze a 19. helyen zárt. 1965-ben és 1967-ben viszont bajnokok lettek. Az 1968-as BEK-szereplés remekül sikerült nekik, hiszen bejutottak a döntőbe hosszabbítás után 4-1-re verték az Eusébio-féle Benficát. A United lett az első angol csapat, mely elhódította a kor legértékesebb európai trófeáját. Keretüknek az volt a fő érdekessége, hogy három aranylabdás játékos is volt benne (George Best, Denis Law és Bobby Charlton). 1969-ben Busby lemondott a vezetőedzői állásról, helyét a tartalékcsapat edzője, Wilf McGuinness vette át.