A manchesteriek 2000-ben és 2001-ben is megnyerték a bajnoki címet, de sokakban hiányérzet támadt, amiért az európai porondon nem jöttek az újabb sikerek. Az ezredfordulón alakult meg a leggazdagabb, legbefolyásosabb csapatokat tömörítő szövetség, a G-14, melynek a United kezdetektől fogva a tagja volt. Ferguson megpróbálkozott egy védekezésre több gondot fordító taktikával, hogy csapatát nehezebben győzzék le a külföldi ellenfelek. Ez nem járt sok sikerrel, 2001/02-es évadban harmadikként zárt a klub. A következő szezonban visszahódították a bajnoki címet, de ezt követően teljesítményük visszaesett, főleg, amikor Rio Ferdinand nyolc hónapra szóló eltiltást kapott, amiért nem jelent meg egy doppingvizsgálaton. 2004-ben megnyerték az FA Kupát a Millwall legyőzésével. A döntőig vezető úton legyőzték a bajnokságot nyerő Arsenalt.

A 2004/05-ös idény gól- és sikerszegény volt. Előbbi főleg Ruud van Nistelrooy sérülésének volt köszönhető. A United harmadik lett a Premier League-ben és az FA Kupa fináléján kikapott az Arsenaltól. A találkozón talán a manchesteriek voltak a jobbak, de nem sikerült gólt szerezniük, így büntetőpárbajra került a sor, ahol az Ágyúsok diadalmaskodtak. Ebben az időszakban merült fel először, hogy egy amerikai üzletember, Malcolm Glazer szeretné felvásárolni a csapatot.

A következő szezon rajtja rendkívül rosszul sikerült, ráadásul Roy Keane is távozott a Celtichez, miután nyilvánosan kritizálta csapattársait. Az egyik legnagyobb csapás az volt, amikor a Man Utd kikapott a Benficától és még a BL csoportköréből sem jutott tovább. Ez volt története során az első és máig az utolsó ilyen alkalom. A rossz formán való túllépést sérülések is nehezítették, az évad végéig Gabriel Heinze, Paul Scholes, Ryan Giggs és Alan Smith is harcképtelenné vált. Nem múlt el azonban egy újabb trófea begyűjtése nélkül az év, a csapat a Ligakupa döntőjében 4-0-ra verte a Wigant. Van Nistelrooy összeveszett Sir Alex Fergusonnal, ezért úgy döntött, a Real Madridhoz igazol.

2006/07-re Ferguson mester úgy döntött, visszatér a támadó taktikához, mely az 1990-es években bevált. Ez most sem volt másképp, 32 meccs alatt majdnem 20-szal több gólt szereztek, mint a második helyezett Chelsea. 2007 januárjában két hónapra kölcsönvették a legendás csatárt, Henrik Larssont a svéd Helsingborgstól, akinek nagy szerepe volt abban, hogy a United bejutott a BL elődöntőjébe, ahol végül 5-3-as összesítéssel kiesett a csapat az AC Milan ellen.

Az UEFA szervezett egy barátságos meccset az Európa-válogatott és a Vörös Ördögök között az Európai Unió fennállásának 50. évfordulójára. A United 4-3 arányban legyőzte a Marcello Lippi által vezényelt ellenfelet.

2007. május 6-án biztossá vált, hogy négy év után először ismét bajnokok lesznek a manchesteriek, miután a Chelsea döntetlent játszott az Arsenallal. A negyedik dupla azonban nem adatott meg nekik, mivel az FA Kupa döntőjében hosszabbítás után kikaptak a Chelsea-től.

A 2007/08-as bajnoki rajt nem sikerült túlságosan jól a United számára, de végül megelőzték a hosszú ideig magabiztosan vezető Arsenalt és a hajrában őket beérő Chelseat. Az utolsó forduló előtt pontegyenlőség állt fent, csak jobb gólkülönbségük miatt voltak elsők a manchesteriek. Teljesítették kötelező feladatukat, a Wigan legyőzését, londoni riválisaik ezzel szemben döntetlent játszottak a Boltonnal. Ez azt jelentette, hogy a Vörös Ördögök nem csak gólkülönbséggel, hanem kétpontos előnnyel lettek bajnokok.

A Barcelona legyőzése után az MU a Bajnokok Ligája döntőjébe is bejutott, ahol a bajnokság utolsó feléhez hasonlóan a Chelsea volt az ellenfél. A moszkvai finálét a vörösmezesek kezdték jobban, a 26. percben a vezetést is megszerezték Cristiano Ronaldo révén. A meccs ezen szakaszában nagyobb előnyre is szert tehettek volna, de Frank Lampard egy szerencsés helyzet után egyenlített. A második játékrész már a londoniaké volt, akik kétszer a kapufát is eltalálták, de újabb gól sem a rendes játékrészben, sem a kétszer 15 perces hosszabbításban nem született. Büntetőrúgásokra került tehát sor. Ronaldo volt az első hibázó, próbálkozását Petr Čech védte. Ez sokba került volna a Unitednek, de John Terry a kapufát találta el (ha berúgta volna, ők győznek). A „hirtelen halál” során minden sorra kerülő manchesteri betalált, Nicolas Anelka lövését viszont kiütötte Edwin van der Sar, így a Manchester United nyerte a BL 2007/08-as kiírását.